泌乳素瘤

东方阳

泌乳素瘤(prolactinoma)和高泌乳素血症(hyperprolactinemia)是常见的下丘脑-垂体疾病。泌乳素瘤是高泌乳素血症最常见的病因，女性居多，男性少见。女性的泌乳素（prolactin, PRL) 瘤常表现为溢乳-闭经综合征。肿瘤大小与患者血清PRL浓度呈正相关，肿瘤越大，PRL水平越高，症状越明显。


泌乳素瘤 - 疾病描述


泌乳素瘤症状
泌乳素瘤是指垂体分泌PRL的肿瘤，在垂体功能性(有分泌性)肿瘤中发生率占首位。典型泌乳素瘤的临床表现有闭经、溢乳、不孕(育)、高泌乳素血症及垂体可有占位性改变。

泌乳素瘤(prolactinoma)是常见的下丘脑-垂体疾病。泌乳素瘤是高泌乳素血症最常见的病因，女性居多，男性少见。在垂体腺瘤中泌乳素瘤占50%～55%。120例生前并无垂体疾病症状的尸检报告发现27%的人有垂体微腺瘤，无年龄、性别差异。虽然生前大多数人并无内分泌紊乱的表现，但这些微腺瘤经免疫组化分析表明有41%属泌乳素瘤。临床上有症状的泌乳素微腺瘤一般不会长成大腺瘤，血泌乳素(PRL)浓度升高也不明显，甚至可以下降。部分腺瘤有侵袭性，以后出现腺瘤增大及血PRL增高。

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泌乳素瘤 - 症状体征

疾病病因

PRL瘤引起的高PRL血症的临床表现因年龄、性别、高PRL血症持续时间及肿瘤大小的差异而有所不同。虽然尸检所发现的PRL。微腺瘤在流行病学上无性别差异，但临床PRL瘤以女性病人常见，多发生于20～40岁。女性PRL瘤常表现为溢乳-闭经综合征。肿瘤大小与患者血清PRL浓度呈正相关，肿瘤越大，PRL水平越高，症状越明显。

1.女性PRL瘤多为微腺瘤，见于20～30岁青年。典型症状为闭经-乳溢-不育三联征。继发闭经多见，约占90%。乳溢是本症主要表现，多为触摸性泌乳，占50%～90%。性功能障碍约占60%，主诉性欲减退或缺如、性感丧失、性高潮缺如、交媾痛等。其他性腺功能减退的症状有经期缩短、经量稀少或过多、月经延迟及不孕。此外，因血清降低引起乳腺萎缩，阴毛脱落，外阴萎缩、阴道分泌物减少等症状。女性青少年患者可发生青春期延迟、生长发育迟缓及原发性闭经。流产者约30%。还有伴随的代谢障碍表现如肥胖、水钠潴留等症群。闭经-不育可由于高泌乳素血症对性功能的抑制作用所致，表现于下丘脑水平，由于它干扰了正常的雌激素对促性腺激素释放激素(LRH)分泌的正反馈作用而致LH高峰与排卵。近来有人提出PRL使内源性阿片多肽(EOP)受体的活性增加，EOP影响DA的变化有关。PRL可能增加了正中隆起外栅区DA释放，从而抑制LRH释放，降低了垂体-性腺轴功能；还作用于卵巢水平，PRL竞争制抑卵巢受体对促性腺激素的作用，可致黄体功能不足，使孕酮合成障碍和轻度雌激素合成障碍等，从而导致月经紊乱，闭经。排卵停止又可致低雌激素血症，进而引起阴道分泌减少、性交疼痛以及性欲减退等。月经紊乱有人认为与血清PRL水平有关，与肿瘤大小也有关，当其处于微腺瘤(＜10mm)阶段时仍有受孕可能，但流产机会比正常人多。部分长期高泌乳素血症患者由于低雌激素血症可发发生骨密度减低，如伴发肾上腺产生去氢异雄酮过多，还可发生轻度多毛、痤疮。此外，女性泌乳素微腺瘤多在闭经-不育治疗中，由于外源性雌激素的刺激而致肿瘤迅速扩大，因而值得临床注意。

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2.男性PRL瘤男性泌乳素瘤诊断时一般较大，常向鞍上发展，但相对少见。主要表现性功能减退的症状，约占83%，可为完全性或部分性。如程度不等的性欲减退、阳痿，男性不育症及精子数目减少。由于症状进展缓慢且有较大波动，不易引起患者注意，就诊时大多较晚，此时影像学检查证实已多为大腺瘤，神经压迫症状较明显。体格检查可发现病人胡须稀疏，生长缓慢，阴毛稀少，睾丸松软。男性青少年患者青春期发育及生长发育停止，体态异常和睾丸细小。此外，男性约69%可肥胖。

3.肿瘤压迫症群多见于大的或晚期PRL瘤及其他类型垂体腺瘤、下丘脑及鞍旁肿瘤因瘤体巨大向鞍上扩展而阻断PIF引起高PRL血症者。最常见的局部压迫症状是头痛和视觉异常。头痛的原因多为大腺瘤引起的颅内压增高，可伴恶心、呕吐。男性PRL瘤患者头痛发生率较女性患者高，约为63%。有些PRL微腺瘤虽然占位病变不明显，也可出现头痛(50%)，其原因尚不清楚。

垂体肿瘤向上扩展压迫交叉时；可出现视觉异常症，如视力减退、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹等。最典型、常见的是由于视交叉受压引起的双颞侧偏盲。压迫部位不同，视野缺损形式也各异。压迫视束时产生同侧偏盲，压迫视神经时出现单眼失明。早期压迫症状不重，但由于营养血管被阻断、部分神经纤维受压出现视力下降及视物模糊。后期眼底检查可见视神经萎缩。垂体肿瘤可引起以下5种类型视野缺损及视力减退：

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1)双颞侧偏盲：为最常见的视野缺损类型，占80%。因垂体肿瘤压迫视交叉的前缘，损害了来自视网膜鼻侧下方、继而鼻侧上方的神经纤维所致。开始为外上象限的一个楔形区域的视野发生障碍，继而视野缺损逐渐扩大到整个外上象限，以后再扩展到外下象限，形成双颞侧偏盲。在早期先出现对红色的视觉丧失，用红色视标做检查易早期发现视野缺损的存在。患者视力一般不受影响。

(2)双颞侧中心视野暗点(暗点型视野缺损3)：此类型视野缺损约占10%～15%，由于垂体肿瘤压迫视交叉后部，损害了黄斑神经纤维。遇到这种情况时应同时检查周边和中心视野，以免漏诊。此类型视野缺损也不影响视力。


(3)同向性偏盲：较少见(约5%)，因肿瘤向后上方扩展或由于患者为前置型视交叉(约占15%)导致一侧视束受到压迫所致。患者视力正常。此型和前一类型视野缺损还可见于下丘脑肿瘤，如颅咽管瘤、下丘脑神经胶质瘤及生殖细胞瘤。

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(4)单眼失明：此种情况见于垂体肿瘤向前上方扩展或者患者为后置型视交叉变异者(约占5%)，扩展的肿瘤压迫一侧视神经引起该侧中心视力下降甚至失明，对侧视野、视力均正常。

(5)一侧视力下降对侧颞侧上部视野缺损：此型和前一型均很少见，其原因是向上扩展的肿瘤压迫一侧视神经近端与视交叉结合的部位。在该部位有来自对侧的鼻侧下部视网膜神经纤维，这些神经纤维在此形成一个襻(解剖学称为Wibrand膝)后进入视交叉内。临床上，一般出现视野缺损时瘤体已较大，但少数微腺瘤患者出可出现双颞侧偏盲。这种情况是因为视交叉和垂体为同一血液供应来源，视交叉中部的血液供应薄弱而垂体瘤的血流灌注丰富，产生“盗血”而引起双颞侧偏盲。经蝶窦手术切除微腺瘤后可纠正视野缺损。肿瘤向蝶鞍两侧生长可压迫海绵窦，压迫第Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ对脑神经。嗅神经受压迫时出现嗅觉丧失；第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经受压则可出现眼球运动障碍，眼睑下垂，瞳孔对光反射消失等；第Ⅴ对脑神经受压出现继发性三叉神经痛和头面部局部麻木症状。巨大的腺瘤向大脑额叶、颞叶发展可引起癫痫发作及精神症状等。肿瘤侵蚀鞍底可造成脑脊液鼻漏。巨大的PRL瘤尚可引起单侧眼球突出和双眼瞳孔不等大。当PRL大腺瘤压迫周围正常的腺垂体组织时可引起GH、ACTH、TSH、LH、FSH缺乏，出现甲状腺或肾上腺皮质功能减退表现。

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4.骨质疏松PRL瘤患者长期高PRL血症可致骨质疏松，于1980年由Kibanki等首次报道。本症有时可为首诊症状。男性患者在纠正高PRL血症及性腺功能恢复正常后，桡骨干骨密度增加而椎骨骨密度无明显改变；PRL水平正常而性腺功能未能恢复者骨密度不增加。Schlechte等的研究表明，PRL病病人经手术治疗后，即使血中PRL水平恢复正常，骨密度仍低于正常对照。提示血清PRL水平增高对促进骨质丢失发挥一定的作用。

5.急性垂体卒中某些生长较快的PRL瘤，也可发生瘤内出血，出现急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、恶心、呕吐及视力急剧下降等脑神经压迫症状，甚至出现昏迷和眼球突出，需紧急抢救。抢救成功后患者多出现垂体功能减退症。

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泌乳素瘤 - 疾病病因泌乳素瘤


1.病理性高PRL血症病理性高PRL血症多见于下丘脑-垂体疾病，以PRL瘤最为多见。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘脑-垂体肿瘤、浸润性或炎症性疾病、结节病、肉芽肿以及外伤、放射性损伤等均是由于下丘脑多巴胺生成障碍或阻断垂体门脉血流致使多巴胺等泌乳素释放抑制因子(PIF)不能到达腺垂体所致。由于泌乳素释放因子(PRF)增多引起高PRL血症的情况见于原发性甲减、应激刺激和神经源性刺激。慢性肾功能衰竭患者由于肾小球滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝脏的灭活障碍致血PRL升高。某些风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬化症也可出现高PRL血症，但与疾病的活动性和血清学异常无相关性，自身免疫性疾病伴高PRL血症的原因不明。高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。

2.药物性高PRL血症能引起高PRL血症的药物众多，包括多巴胺受体拮抗剂、含雌激素的口服避孕药、某些抗高血压药、阿片制剂及H2受体阻滞剂(如西咪替丁)等。其中多巴胺受体拮抗剂是一些具有安定、镇静或镇吐作用以及抗抑郁、抗精神病类药物。在常用剂量时血PRL一般不超过100μg/L。口服多潘立酮5～7天后所致高PRL血症水平在35～70μg/L之间，偶可明显升高，被误诊为PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃复安)的作用最强，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的动态试验以协助PRL瘤的诊断。

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3.PRL瘤PRL瘤的发病机制曾有过几种假说。以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大规模研究表明口服避孕药，尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系。现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用。用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因(heparin binding secretory transforming gene，HST)、垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)。肿瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多发性内分泌腺瘤综合征-I型患者中被发现。由于这些基因的变异，解除了垂体干细胞的生长抑制状态，转化成某种或几种腺垂体细胞，并发生单克隆增殖。在下丘脑激素调节紊乱、腺垂体内局部形成肿瘤，导致某种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。特异性肿瘤分子标志物的发现有助于微腺瘤的早期诊断及治疗，并为选择合适的随访方案提供依据，对家族性MEN-I进行家族筛查也将成为可能。
泌乳素瘤 - 病理生理
泌乳素瘤症状

PRL瘤的发病机制，自20世纪90年代初分子生物学技术研究取得进展以来，目前认为垂体PRL分泌细胞原发的内在缺陷(primary intrinsic defects)是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节垂体PRL细胞功能紊乱仅起着允许和促进作用。二者均参与了垂体PRL瘤的发生。

实验表明，雌激素可使实验大鼠形成PRL瘤，认为雌激素的作用是降低了增生抑制因子(PIF)，削弱了下丘脑对PRL细胞的调节。临床上，育龄妇女PRL瘤发病率最高，妊娠使原有PRL瘤明显增大，约10%的PRL瘤是在妊娠后发生的，以及使用多巴胺激动剂溴隐亭治疗使约90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降，并可使瘤体缩小等均提示PRL瘤病因上存在着多巴胺即PIF作用的不足。

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另一方面，实验和临床均显示PRL瘤有很强的功能自主性，从而认为PRL瘤对下丘脑调节激素反应异常系肿瘤细胞自身的内在缺陷继发的功能紊乱。近年来，通过利用X染色体失活分析，证实了大多数垂体PRL瘤起源上是来自单个PRL细胞的异常克隆，表明肿瘤起源于垂体PRL细胞自身原发缺陷。这一发现，结合上述临床和实验研究，可用分阶段理论来解释PRL的发生，即肿瘤发生的起始阶段和促进阶段。前者指垂体PRL细胞发生了自发的或获得性突变，后者设想突变的细胞在内在或外在因子作用下不断克隆扩展成为肿瘤。

最近几年来利用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因(heparin binding secretory transforming gene，HST)、垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming germ，PTTC)。肿瘤抑制基因有CDKNA基因无与这些药物有关的疾病，如高血压、溃疡病、精神障碍、失眠、激素治疗、月经生育史、哺乳史其与乳溢的关系等。

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泌乳素瘤 - 诊断检查泌乳素瘤检查
诊断：

1.临床特征

(1)闭经，早期可有月经过多或不规则。
(2)溢乳，约占50%女性患者。
(3)两性均可有不孕(育)和不同程度的性功能减退。
(4)垂体瘤占位压迫的临床症状与体征，如头痛、视野缺损和视力减退等。
(5)除外某些药物因素。

2.辅助检查

(1)血PRL测定：正常人空腹血清PRL小于20μg/L，泌乳素瘤患者血清PRL多大于100μg/L，大于300μg/L几乎可以肯定存在泌乳素瘤。
(2)蝶鞍正、侧位片垂体CT或磁共振检查：可证实肿瘤的存在。视野检查可协助诊断。
(3)血清FSH、LH、雌二醇(E2)值均可减低。
(4)必要时可作TRH兴奋试验、甲氧氯普胺试验，对诊断泌乳素瘤有一定的参考价值。
(5)作相关检查，以排除原发性甲状腺功能减退和下丘脑、垂体及其他内分泌疾病，除外脑部、乳房疾患。

实验室检查：

1.基础PRL测定血PRL基础浓度一般小于20μg/L。血清标本抽取时间并无严格限制，一般只要不在睡醒前高峰分泌时间即可，也无需禁食。为排除脉冲分泌或静脉穿刺的影响，应多次重复采取血样。最好的方法是留置静脉导管，病人休息2h后采血，多次抽取标本，每次间隔时间约20min，共约6次左右取其平均值(消除脉冲式分泌的影响)。

分析结果要考虑有无生理性、药物性因素的影响。如血PRL在20μg/L以下可排除高泌乳素血症。大于200μg/L时结合临床及垂体影像学检查即可肯定为PRL瘤。如果达到300～500μg/L，在排除生理妊娠及药物性因素后，即使影像检查无异常，也可诊断为PRL瘤。血清PRL在200μg/L以下者，以往用各种兴奋或抑制(少见)试验来鉴别是否为PRL瘤。由于这些动态试验并无特异性，且稳定性差，因而临床上更多地依赖于高分辨率CT和MRI。一般PRL的生理性增加的幅度为20～60μg/L，基础血清PRL大于60μg/L而小于200μg/L的患者必须结合下丘脑-垂体的影像检查结果来判断是否为PRL瘤。少数高PRL血症患者尽管基础PRL增高，但无明显临床症状，或PRL瘤患者经药物治疗后症状转好，而PRL下降不显著，要注意循环血液中PRL组分不均一性可能。PRL的二聚体及多聚体虽然具有免疫活性，但生物活性很低。虽然大多数PRL瘤像正常PRL细胞一样以分泌PRL单体形式为主，但少数PRL瘤可产生较多的二聚体及多聚体PRL。必须注意，所有病理性高泌乳素血症患者在怀疑为下丘脑一垂体疾病而作MRI检查前，必须先详细询问病史、体格检查及常规肝、肾功能检查以逐一排除药物性、应激性、神经源性及系统性疾病可能，其中尤其要排除原发性甲减。